【轉(zhuǎn)發(fā)動(dòng)脈網(wǎng)報(bào)道】自研“mRNA加帽核苷酸原料”，恒諾康醫(yī)藥突破mRNA上游原料瓶頸

? ? ? 新冠疫情的爆發(fā)帶火了mRNA疫苗賽道，2021年至2022年新冠mRNA疫苗的收入已超過500億美元，上游市場(chǎng)近100億美元。長(zhǎng)期來看，除了新冠疫苗，mRNA技術(shù)在腫瘤疫苗、基因編輯、CAR T細(xì)胞治療、蛋白替代療法及其他傳染病預(yù)防性疫苗領(lǐng)域都已經(jīng)逐步成熟，陸續(xù)有產(chǎn)品落地。得益于mRNA疫苗、mRNA藥物開發(fā)周期短、生產(chǎn)工藝容易放大等優(yōu)勢(shì)，mRNA已成為近年來生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研發(fā)熱點(diǎn)。

? ? ? 下游市場(chǎng)爆發(fā)往往推動(dòng)上游市場(chǎng)需求，mRNA領(lǐng)域的爆發(fā)卻凸顯出中國上游儲(chǔ)備技術(shù)的不成熟，因?yàn)槟壳皣a(chǎn)mRNA產(chǎn)品的核心加帽元件仍舊依賴進(jìn)口。無論是mRNA疫苗還是mRNA藥物，其關(guān)鍵原材料都是核苷酸，而其中具有高技術(shù)壁壘的核心元件“加帽核苷酸原料”和“修飾核苷酸”在原材料成本中占比超過40%~50%。

? ? ? 目前，全球擁有高端加帽原料（Clean Cap）化合物知識(shí)產(chǎn)權(quán)的公司只有美國Trilink公司一家，國內(nèi)mRNA企業(yè)如果想要基于新一代加帽技術(shù)進(jìn)行相關(guān)產(chǎn)品開發(fā)，上游原料供應(yīng)則只能依賴進(jìn)口。高端加帽原料的制備工藝復(fù)雜，每克價(jià)格高達(dá)100萬元，高昂的成本給國內(nèi)mRNA疫苗和藥物企業(yè)設(shè)置了巨大的研發(fā)壁壘，成為了制約我國mRNA疫苗和藥物相關(guān)領(lǐng)域發(fā)展的“卡脖子”技術(shù)。

? ? ? 為了實(shí)現(xiàn)mRNA行業(yè)自上而下的全產(chǎn)業(yè)鏈替代，使中國mRNA產(chǎn)業(yè)發(fā)展自主可控，恒諾康醫(yī)藥自主開發(fā)國產(chǎn)替代的共轉(zhuǎn)錄加帽原料產(chǎn)品，團(tuán)隊(duì)成員憑借自身在核苷酸領(lǐng)域30余年的積累，以及數(shù)月的潛心開發(fā)，公司優(yōu)化了三磷酸合成工藝，并最終在2022年開發(fā)了系列mRNA疫苗和藥物核苷三磷酸原料，涉及NTPs、PseudoUTP（假尿嘧啶）、N1-Me-pseudoUTP、Modified NTPs、ARCA、以及專利第三代共轉(zhuǎn)錄加帽原料LZCap。?

? ? ? 恒諾康醫(yī)藥即廣州市恒諾康醫(yī)藥科技有限公司，成立于2013年，是一家臨床階段的新藥研發(fā)公司，公司開發(fā)的創(chuàng)新藥物包括新型抗病毒、抗纖維化、抗腫瘤以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物等，旗下進(jìn)展最快的管線1類抗流感創(chuàng)新藥已在美國完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)，治療非特發(fā)性肺纖維化的1類新藥在美國完成Ⅰa期臨床試驗(yàn)，治療帕金森的2.1類長(zhǎng)效藥物也已經(jīng)申報(bào)IND。目前，公司在新藥專利方面已經(jīng)獲得15項(xiàng)相關(guān)發(fā)明專利授權(quán)。

? ? ? 值得一提的是，在疫情爆發(fā)后，恒諾康醫(yī)藥新設(shè)了“抗疫”相關(guān)管線，其中為了滿足下游mRNA相關(guān)產(chǎn)品的開發(fā)，公司還自主搭建了核苷三磷酸合成與服務(wù)平臺(tái)，以最具競(jìng)爭(zhēng)力的質(zhì)量和價(jià)格為全球生物制藥、疫苗、診斷以及細(xì)胞與基因治療公司提供優(yōu)質(zhì)的高端核苷酸產(chǎn)品及服務(wù)，包括mRNA疫苗及藥物原料 (LZCap、PseudoUTP、 NTPs、ARCA)、分子診斷試劑原料（熒光標(biāo)記核苷三磷酸、生物素標(biāo)記核苷三磷酸、dNTPs)、核酸測(cè)序原料（熒光標(biāo)記核苷三磷酸、dNTPs)等產(chǎn)品。

? ? ? 恒諾康基于平臺(tái)技術(shù)，優(yōu)化了假尿苷三磷酸（N1-Me-PseudoUTP）的合成工藝，N1-Me-PseudoUTP可用于代替常規(guī)的UTP，可以減少生成mRNA免疫原性，提高mRNA的表達(dá)；在mRNA體外轉(zhuǎn)錄的過程中使用N1-Me-PseudoUTP，在進(jìn)入體內(nèi)時(shí)，可以避免先天免疫傳感器的識(shí)別，從而阻止TLR3、TLR7、TLR8、RIG-I和其他先天免疫傳感器的激活，從而減少IFN1、IL-6和TNF-α的產(chǎn)生，降低免疫刺激，提高mRNA疫苗和藥物的安全性。BioNTech 與Moderna已上市的新冠疫苗都使用了修飾核苷酸假尿嘧啶。恒諾康還自主開發(fā)了全新結(jié)構(gòu)的加帽原料LZCap，能夠提升mRNA加帽率高達(dá)95%以上，提高mRNA的穩(wěn)定性并顯著提高蛋白表達(dá)量。

? ? ? 轉(zhuǎn)錄是DNA生成RNA的過程。在這個(gè)過程中，會(huì)先以DNA為模板生成未成熟的premature RNA，再經(jīng)過細(xì)胞核內(nèi)一系列的后轉(zhuǎn)錄修飾，形成成熟的mRNA。mRNA是后續(xù)翻譯氨基酸形成蛋白質(zhì)的模板。

? ? ? 成熟mRNA包含5個(gè)結(jié)構(gòu)：5' 帽子結(jié)構(gòu)（5' cap）、5' 非翻譯區(qū)（5' UTR）、編碼抗原的開放閱讀框、3' 非翻譯區(qū)（3' UTR）和一個(gè)PolyA尾。其中，帽子結(jié)構(gòu)對(duì)mRNA來說至關(guān)重要。帽子結(jié)構(gòu)不僅可以調(diào)節(jié)mRNA的剪切成熟，幫助RNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物穿過核膜的選擇性孔道，而且還能保護(hù)mRNA不被核酸外切酶降解，與翻譯起始因子蛋白協(xié)同工作，招募核糖體，并協(xié)助核糖體與mRNA結(jié)合，使翻譯開始。

? ? ? 所以，在開發(fā)mRNA產(chǎn)品時(shí)，體外修飾過程變得十分關(guān)鍵，mRNA疫苗或者藥物需要形成帽子結(jié)構(gòu)，才能在體內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)。不過傳統(tǒng)的體外修飾mRNA方法主要基于酶加帽法，以dsDNA作為模板，經(jīng)過轉(zhuǎn)錄形成未加帽的mRNA，再經(jīng)酶促反應(yīng)成為mature的帶帽mRNA。?

? ? ? 不過這種方法的弊端在于，使用牛痘病毒的加帽酶價(jià)格昂貴，酶促成本高。另外，由于酶加帽引入了額外的蛋白，導(dǎo)致制備工藝復(fù)雜，需多次純化，增加了QA/QC檢測(cè)項(xiàng)。而新一代的“共轉(zhuǎn)錄加帽”則是利用帽類似物直接進(jìn)行體外轉(zhuǎn)錄生成帶帽結(jié)構(gòu)的mRNA，實(shí)現(xiàn)了“一鍋法”mRNA制備,工藝流程簡(jiǎn)便，也可迅速提升mRNA疫苗和藥物的產(chǎn)能。

? ? ? 據(jù)悉，BioNTech上市的新冠疫苗BNT162b2正是采用了共轉(zhuǎn)錄加帽工藝。但是該工藝由于涉及高昂的專利費(fèi)，國產(chǎn)廠商急需一款能夠避開專利壁壘去實(shí)現(xiàn)“共轉(zhuǎn)錄加帽”的國產(chǎn)替代方法。恒諾康醫(yī)藥則成為了肩負(fù)起這個(gè)“重?fù)?dān)”的人，公司基于核苷修飾經(jīng)驗(yàn)和核苷三磷酸產(chǎn)業(yè)化工藝，研究開發(fā)了新一代核苷酸加帽原料。

? ? ? 恒諾康醫(yī)藥創(chuàng)始人張健存介紹，公司開發(fā)的核苷酸酸加帽原料“LZCap”對(duì)標(biāo)海外CleanCap，可以滿足“一鍋法”mRNA制備，達(dá)到比Clean Cap更高的mRNA產(chǎn)率和蛋白表達(dá)量。LZCap是一種帽狀三聚體，通過化學(xué)合成的方式生成帶cap1結(jié)構(gòu)的帽子，體外共轉(zhuǎn)錄加入LZCap可以產(chǎn)生天然的Cap1結(jié)構(gòu)的mRNA，將mRNA加帽效率提高到了95%以上，為傳統(tǒng)加帽方法低效率（ARCA）或酶成本高的問題提供了新的解決方案。

? ? ? 目前公司正在擴(kuò)建2200㎡專業(yè)GMP設(shè)施、生產(chǎn)體系和分析質(zhì)量體系，以確保多公斤級(jí)Batch產(chǎn)能。

? ? ? 除了“共轉(zhuǎn)錄加帽”產(chǎn)品，恒諾康醫(yī)藥在發(fā)展的近十年時(shí)間里，還建立了包含小分子藥物設(shè)計(jì)和合成、綜合分析質(zhì)量以及制劑研究、藥代和nonGLP安全評(píng)估、原料藥工藝和GMP-like工藝開發(fā)及生產(chǎn)的四大技術(shù)平臺(tái)，并有多個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入臨床和臨床前研究階段：

▲ 恒諾康醫(yī)藥臨床管線進(jìn)度

? ? ? 從創(chuàng)新藥自主研發(fā)，到攻克技術(shù)壁壘自主生產(chǎn)國產(chǎn)“共轉(zhuǎn)錄加帽”產(chǎn)品，恒諾康醫(yī)藥緊跟市場(chǎng)需求變化，“兩條腿”走路、雙輪驅(qū)動(dòng)企業(yè)發(fā)展，不僅提供mRNA上游技術(shù)原料，還布局豐富的創(chuàng)新藥管線，為人類健康提供更好的解決方案。

? ? ? 據(jù)悉，恒諾康醫(yī)藥即將完成pre-B輪融資，募集資金將加速公司旗下創(chuàng)新藥管線的推進(jìn)，以及核酸原料基地的建設(shè)等。

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