突破專利封鎖！恒諾康自研mRNA帽類似物獲專利授權(quán)
近日，廣州市恒諾康醫(yī)藥科技有限公司收到了國家知識產(chǎn)權(quán)局關(guān)于“用于RNA加帽的化合物及其應(yīng)用（專利號：ZL202210973168.5）”的授予發(fā)明專利權(quán)通知書。該發(fā)明專利是中國首個授權(quán)的用于“一步法”制備mRNA的共轉(zhuǎn)錄加帽帽類似物結(jié)構(gòu)專利。同時，恒諾康正通過PCT途徑進(jìn)入其他主要市場國家。
圖1 ?國家知識產(chǎn)權(quán)局發(fā)送的授予發(fā)明專利權(quán)通知書
? “一步法”共轉(zhuǎn)錄加帽是目前體外制備可翻譯成蛋白的mRNA的首選方法，但其中的核心加帽原料由于專利的保護(hù)，成為國內(nèi)mRNA上游供應(yīng)鏈“卡脖子”的環(huán)節(jié)。為此，恒諾康研發(fā)了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的共轉(zhuǎn)錄加帽產(chǎn)品LZCap?，成功突破了“卡脖子”的難題。基于mRNA技術(shù)的疫苗、藥物和療法的上游關(guān)鍵原材料是核苷三磷酸，其中具有高技術(shù)壁壘的共轉(zhuǎn)錄加帽原料和修飾核苷三磷酸原料在mRNA疫苗的原材料成本中占比高達(dá)50%以上，而其中加帽原料占整個mRNA成本的35%左右。此類高端原料就如同AI的GPU芯片，是mRNA疫苗、藥物和療法的核心元件。但高端共轉(zhuǎn)錄加帽原料的制備工藝非常復(fù)雜而且結(jié)構(gòu)有專利保護(hù)，國內(nèi)企業(yè)以前只能依賴進(jìn)口。全球供應(yīng)鏈不穩(wěn)定和高昂的成本是國內(nèi)mRNA疫苗和藥物生產(chǎn)企業(yè)面對的一大難題，成為制約我國mRNA疫苗和藥物相關(guān)領(lǐng)域發(fā)展的“卡脖子”技術(shù)，恒諾康研發(fā)的LZCap?率先打破了國際的專利壟斷。
LZCap?是世界領(lǐng)先的帽類似物。LZCap?對標(biāo)國際壟斷的加帽原料，可以在幾小時內(nèi)一步生成mRNA，具有高加帽率和高轉(zhuǎn)錄產(chǎn)量，以及低免疫原性的巨大優(yōu)勢。含有LZCap?結(jié)構(gòu)的mRNA的表達(dá)效率顯著優(yōu)于含有國際壟斷的加帽原料。同時由于我們優(yōu)化的生產(chǎn)工藝及嚴(yán)格的質(zhì)量控制體系，使得LZCap?在保證高質(zhì)量的同時更具顯著競爭優(yōu)勢，可為下游mRNA產(chǎn)品帶來明顯的效價和成本優(yōu)勢。
具有自主知識產(chǎn)權(quán)的帽類似物專利授權(quán)將加快推進(jìn)我國mRNA全產(chǎn)業(yè)鏈高質(zhì)量發(fā)展。mRNA療法具有安全和快速的顯著優(yōu)勢，是生物醫(yī)藥未來的一個主要產(chǎn)業(yè)化方向，基于mRNA技術(shù)的多種病原疫苗、CART和TCRT細(xì)胞治療、腫瘤免疫中的抗原替代、基因編輯以及蛋白替代研發(fā)進(jìn)入了快速發(fā)展階段。
恒諾康的核苷酸原料技術(shù)平臺目前是世界領(lǐng)先的技術(shù)平臺，已建成2300m2符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)車間并通過了ISO9001認(rèn)證，可以生產(chǎn)多種“高精尖”和“卡脖子”的上游原料，將加速產(chǎn)業(yè)鏈下游mRNA疫苗、細(xì)胞治療、蛋白替代療法等前沿技術(shù)的快速發(fā)展，對推進(jìn)我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展并走向世界生物醫(yī)藥創(chuàng)新前沿具有重要意義。
圖2 ?恒諾康ISO9001認(rèn)證證書
【關(guān)于共轉(zhuǎn)錄加帽技術(shù)及cap1帽類似物】
mRNA是指導(dǎo)合成蛋白質(zhì)的模板，體外工程化的mRNA包含5個結(jié)構(gòu)：5' 帽子結(jié)構(gòu)（5' cap）、5' 非翻譯區(qū)（5' UTR）、編碼蛋白的開放閱讀框、3' 非翻譯區(qū)（3' UTR）和一個PolyA尾。其中，帽子結(jié)構(gòu)對mRNA來說至關(guān)重要，帽子結(jié)構(gòu)不僅可以調(diào)節(jié)mRNA的剪切成熟，幫助RNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物穿過核膜的選擇性孔道，而且還能保護(hù)mRNA不被核酸外切酶降解，與翻譯起始因子蛋白協(xié)同工作，招募核糖體，并協(xié)助核糖體與mRNA結(jié)合，使翻譯開始。
圖3 ?成熟mRNA包含5個結(jié)構(gòu)單元
生物體內(nèi)的帽子結(jié)構(gòu)有cap0（免疫原性高）、cap1（mRNA在體內(nèi)最主要的帽子）、cap2（10%-15%真核細(xì)胞中存在cap2，但它的功能未經(jīng)有效證實）三種形式。傳統(tǒng)的酶促法體外mRNA加帽的方法是通過T7酶轉(zhuǎn)錄獲得未加帽的mRNA，再利用牛痘病毒加帽酶在 mRNA 的 5’端添加cap0 帽子，同時使用甲基轉(zhuǎn)移酶處理得到cap1帽子，具有cap1結(jié)構(gòu)的mRNA疫苗或者藥物才能在體內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)并具有低免疫原性。酶促加帽的弊端在于，牛痘病毒加帽酶價格昂貴，酶促成本高。多步酶促反應(yīng)導(dǎo)致制備工藝復(fù)雜，需多次純化，也增加了QA/QC質(zhì)檢的難度，同時增加了時間成本。而新一代的“共轉(zhuǎn)錄加帽”則是利用cap1帽類似物一步法直接進(jìn)行體外轉(zhuǎn)錄生成帶帽cap1帽子結(jié)構(gòu)的mRNA，實現(xiàn)了“一鍋法”mRNA制備,工藝流程簡便，收率高也可迅速提升mRNA疫苗和藥物的產(chǎn)能，是目前mRNA產(chǎn)業(yè)化制備最受青睞的mRNA制備方法。
